在大学期间，石琳就已经开始拍摄电视剧和电影，在刘蕾主演电影《都市红尘》中饰演莉莉，在王姬、石凉主演电视剧《危险旅程》中饰演任思红，主演高群书执导的电视剧《真相》之《玫瑰与枪》，饰演张小蕾。

2001年，在张国立、张铁林、王刚主演的《铁齿铜牙纪晓岚2》中饰演女主角银妃。

2002年，在张国立、刘孜主演的古装剧《布衣知县梵如花》中饰演皇后。同年在邹爽、代乐乐、张桐主演的《花开也有声》中饰演咪咪 。在郭涛主演的《铁甲英豪》中饰演魏秀琴。在电影《黄龙》中饰演鹿岛。

2003年，与章申、萧蔷 、宁静主演电视剧《大马帮》饰演大奶奶尹家贤 。在林志颖、何美钿、胡可主演的武侠剧《书剑情侠柳三变》中饰演豆豆。与黄海波主演的电影《甘泉》饰演庆红。

2004年，出演翁虹、宁静主演的电视剧《南北酒王》。再次出演电视剧《铁齿铜牙纪晓岚3》饰演花娘。与范明主演电视剧《红灯绿灯》饰演杨青。在冯远征、罗海琼、刘小锋主演的《天地良心》饰演何盈秋 。

2005年，在张国立、邓婕、张默主演的古装历史剧《龙非龙凤非凤》中饰演奕忤夫人。参演巫刚、罗海琼主演电视剧《我在天堂等你》饰演女兵队长苏玉英 。

2006年，出演军事题材剧《和平使命》。在宋春丽、温兆伦主演的革命历史剧《爱在战火纷飞时》中饰演和子。在郭晓冬、巍子、秦岚主演的家庭伦理剧《芙蓉花开》中饰演菲菲。在悬疑刑侦剧《国家利器》中饰演炎梅英。同年与冯国强主演电影《民警毛尔斯》。与方军亮、林永健主演电影《代理院长》饰演孙凤娟 。

2007年，在李琳、王同辉、赵峥主演情感剧《红颜的岁月》饰演韩剑云 。与吴军主演电视剧《好人谢延信》 。

2008年，参演徐帆、巫刚主演电视剧《成长》饰演马美玲。主演电视剧《家遇房小》饰夏虹。在《铁齿铜牙纪晓岚4》中饰演荔枝 。同年与王学兵主演电影《真情人生》饰演杨姝。主演电影《爱在湖城》饰演戈日泰。

2009年，与唐国强、何政军共同主演精品红色献礼剧《人间风雨情》 ，该剧通过祝家四代人的奋斗史，通过其走过道路的坎坷，展现了建国以来的时代变迁，折射出祝家人感人至深的人间真情和坚贞不渝的爱党、爱国之情 。同年与李琦主演电影《热闹村的故事》饰演何静 。与李梦男主演电影《绑架》。

2010年，参演杜雨露、曹磊主演的电视剧《鄂尔多斯风暴》 。在赵文瑄、孙逊主演迎接清华百年华诞而拍摄的献礼巨制《天行健》中饰演梅夫人 。同年与张帆主演张华洁导演电影《蛋糕》，该片聚焦当今中产家庭的情感与生存处境，关注小人物的困惑与梦想，影片入围美国第四届FLYWAY FILM FESTVIAL国际电影节 。

2011年，与陈龙、桑叶红、于小慧主演传奇史诗剧《大矿山》饰演邱小宛 。同年主演电影《深山彩虹》。

2012年，与房祖名、赵擎、张娜拉共同主演一部男女攻心的情爱电影《爱谁谁》 ，在片中饰演贤妻吉吉 ，凭借此片获得第14届中国电影表演艺术学会金凤凰奖优秀女演员 。在涂松岩、黄小蕾、李明启主演电视剧《孝子难当》中饰演红梅 。

2013年，与王姬、张洪杰、申军谊主演都市励志剧《追求幸福的日子》饰演郭青青 。参演刘之冰、聂远主演的革命战争剧《掩不住的阳光》 。

2014年，与刘璇主演电视剧《穿警服的那些女孩儿》 。

2015年，参演电视剧《二十四道拐》，饰演少奶奶吴晓雨 。参演电视剧《灵与肉》，饰演赵静 。

2016年，1月8日主演反腐题材电影《反腐枪声》举行首映式 。